Pubblicato su Nature Communications, l’articolo del laboratorio Cejka rivela come l’espansione del trinucleotide CAG mediata da MutSβ-MutLγ si origini nelle cellule nervose e come FAN1 protegga il genoma. Questo meccanismo chiarisce la biologia della malattia di Huntington e indica nuovi bersagli terapeutici.
La malattia di Huntington è causata dalla graduale espansione di ripetizioni del trinucleotide CAG nel gene dell’Huntingtin (HTT) nelle cellule cerebrali. Come avvenga questa espansione è rimasto a lungo un mistero. Il nuovo studio del laboratorio Cejka mostra che la nucleasi MutLγ genera incisioni nel DNA, le quali innescano l’espansione delle ripetizioni, mentre un’altra nucleasi, FAN1, protegge il DNA contrastando questi tagli patologici. L’articolo fornisce per la prima volta una risposta meccanicistica concreta alla domanda: come avviene l’espansione? Comprendere questi processi apre la strada al “che cosa possiamo fare dopo”. Se conosciamo i meccanismi che provocano o impediscono l’espansione, potremo modulare i fattori chiave per limitarla e, in prospettiva, modificare il decorso della malattia. Queste nuove scoperte offrono solide basi per future strategie terapeutiche e collegano decenni di osservazioni genetiche a un meccanismo che spiega l’origine della patologia a livello cellulare.
Questo lavoro è stato condotto principalmente dallo studente di dottorato Issam Senoussi, con la collaborazione della Dr.ssa Valentina Mengoli, di Dr. Andrés Marco (bioinformatico, Data Curators), di Arianna Cerana, del Dr. Andrea Rinaldi e di Simone G. Moro del servizio di genomica dell’Istituto di Ricerca in Biomedicina, affiliato all’Università della Svizzera italiana.
Mechanism of trinucleotide repeat expansion by MutSβ-MutLγ and contraction by FAN1
Senoussi, I., Mengoli, V., Cerana, A. et al. Mechanism of trinucleotide repeat expansion by MutSβ-MutLγ and contraction by FAN1. Nat Commun 16, 9445 (2025).
