(da sinistra a destra) Dr. Ananya Acharya, Stefan Braunshier and Safa Nasrin, coautori of the publication.
Uno studio pubblicato su Science dal team guidato dal Prof. Chaudhuri dell’Erasmus MC Cancer Center (Paesi Bassi) in collaborazione con il gruppo del Prof. Cejka dell’IRB di Bellinzona, rivela che la proteina FIGNL1 inibisce la riparazione del DNA nelle cellule con deficit di BRCA2 rimuovendo RAD51 dal DNA danneggiato.
BRCA2 è una proteina che svolge un ruolo cruciale nella riparazione dei danni a doppio filamento nel DNA attraverso un processo chiamato ricombinazione omologa. Un passo fondamentale nella riparazione dei danni al DNA tramite ricombinazione omologa è il caricamento di RAD51 sul DNA in vicinanza del danno. RAD51 facilita quindi l’identificazione della sequenza omologa del DNA da riparare. La funzione primaria di BRCA2 come soppressore tumorale è quella di promuovere il caricamento di RAD51 sul DNA danneggiato. Nelle persone con una mutazione BRCA2, questo meccanismo non funziona correttamente, con conseguenti danni al DNA e un aumento significativo del rischio di cancro al seno, alle ovaie o alla prostata.
Le comuni strategie chemioterapiche utilizzate per eliminare questi tumori cercano di abrogare i meccanismi rimanenti della riparazione del DNA nella cellula. Spesso, dopo diversi mesi o anni, i tumori smettono di rispondere alla chemioterapia, un processo noto come chemioresistenza. La ricerca ha dimostrato che le cellule tumorali con deficit di BRCA2 a volte riescono a ripristinare il loro meccanismo di riparo del DNA attraverso la ricombinazione omologa, aumentandone la sopravvivenza. Finora, non è stato ancora decifrato il meccanismo in dettaglio.
Questo studio, condotto dal Prof. Arnab Ray Chaudhuri e dal Prof. Petr Cejka, evidenzia il ruolo della proteina FIGNL1 nella chemioresistenza. Affinché le cellule rimangano sane, è fondamentale che il caricamento di RAD51 sul DNA danneggiato avvenga in quantità adeguata: senza BRCA2, la quantità è insufficiente; senza FIGNL1, è eccessiva, il che è altrettanto dannoso. È interessante notare che, in assenza sia di BRCA2 che di FIGNL1, il caricamento di RAD51 viene ripristinato a livelli quasi normali. Questo ripristino è mediato dal complesso MMS22L-TONSL.
Nell’articolo pubblicato su Science, il gruppo di Chaudhuri ha condotto tutti gli esperimenti cellulari, dimostrando che la perdita di FIGNL1 ha ripristinato la capacità di riparazione del DNA nelle cellule con deficit di BRCA2 migliorandone la sopravvivenza. Il laboratorio di Cejka (Safa Nasrin, Stefan Braunshier, Dr. Ananya Acharya) si e’occupato di effettuare le analisi biochimiche. Queste analisi hanno rivelato meccanismi di interazione tra FIGNL1, BRCA2 e MMS22L–TONSL nel mantenimento del corretto equilibrio del caricamento di RAD51 sul DNA danneggiato.
Questi risultati aprono nuove strade per la terapia del cancro, identificando MMS22L-TONSL come potenziale bersaglio nelle cellule tumorali con mutazioni in BRCA2 e resistenti alla chemioterapia.
Articolo:
FIGNL1 inhibits homologous recombination in BRCA2 deficient cells by dissociating RAD51 filaments
