Un articolo pubblicato sull’International Journal of Molecular Sciences dal Laboratorio Molinari riporta un intervento farmacologico per promuovere il ripiegamento di varianti della proteina lisosomiale glucosilceramidasi beta 1 (GCase) legate alla malattia di Gaucher (GD), al morbo di Parkinson (PD) e alla demenza a corpi di Lewy.
Bellinzona – 16 maggio 2025 – I lisosomi mantengono l’omeostasi di cellule e tessuti degradando proteine mal ripiegate, organelli invecchiati o disfunzionali, macromolecole tossiche e riciclando le loro componenti. Mutazioni nella sequenza delle idrolasi lisosomiali, come la GCase, impediscono il ripiegamento e il trasporto delle proteine ai lisosomi. Ciò compromette la funzione di questi organelli degradativi e causa un accumulo intracellulare di materiale tossico non digerito. Il lavoro svolto da Ilaria Fregno, Mikhail Rudinskiy, Tatiana Soldà e Timothy Bergmann nel laboratorio di Molinari, in collaborazione con Manolo Bellotto e i suoi collaboratori della GAIN Therapeutics di Lugano e Barcellona, ha portato a convalidare l’attività di due regolatori allosterici strutturalmente mirati (STARS) del ripiegamento della GCasi sviluppati con la piattaforma Site-directed Enzyme Enhancement Therapy (SEE-Tx®). I test condotti su cellule in coltura e su cellule derivate da pazienti GD che esprimono la Gcse normale o le varianti Asn370Ser e Leu444Pro che causano la malattia hanno rivelato la capacità di entrambi gli STARS di promuovere il ripiegamento e il trasporto lisosomiale dei polipeptidi mutanti e di ripristinare la funzione lisosomiale, riducendo così lo stress cellulare. Questi risultati evidenziano il potenziale terapeutico delle STARS per i disturbi legati a mutazioni della GCasi, che si riscontrano tra i pazienti colpiti da GD, PD o dalla demenza con corpi di Lewy. I reporter fluorescenti del traffico lisosomiale basati su HaloTag e lo strumento di valutazione delle immagini di deep learning LysoQuant, sviluppati nel nostro laboratorio, sono stati fondamentali per la valutazione quantitativa dell’intervento farmacologico.
