La ricombinazione omologa (HR) potrebbe essere deleteria quando le cellule stanno per divedersi. Il laboratorio Cejka dell’IRB ha identificato un nuovo meccanismo mediato da PLK1, che inibisce la resezione del DNA in una fase avanzata del ciclo cellulare e previene l’inizio indesiderato dell’HR.
Bellinzona, 8 febbraio 2023 – La riparazione della rottura del doppio filamento del DNA (DSB) ha inizio con la resezione delle estremità del DNA, durante la quale CtIP stimola l’iniziale manipolazione del DSB da parte del complesso MRE11-RAD50-NBS1 (MRN) e successivamente l’elicasi-nucleasi DNA2 per estendere i tratti di DNA degradati.
Nel presente studio appena pubblicato su Genes & Development, Ceppi e colleghi hanno identificato un mutante di CtIP ancora in grado di agire con MRN, ma incapace di stimolare la degradazione del DNA da parte di DNA2. In cellule, tale mutante mostra tassi inferiori di resezione delle estremità del DNA con conseguente maggiore sensibilità i farmaci che inducono DSB. L’interazione di CtIP e DNA2 è regolata dalla fosforilazione. CtIP è il target della chinasi PLK1, la quale inibisce l’attivazione di DNA2 e attenua quindi la resezione del DNA.
Lo studio supporta un modello in cui la nota fosforilazione di CtIP dipendente dalla chinasi CDK attiva la resezione da parte di MRN durante la fase S, quando i cromatidi fratelli sono disponibili per l’accurata riparazione del DSB. Successivamente, quando le cellule stanno per dividersi, la fosforilazione di CtIP mediata da PLK1 interrompe la resezione per consentire percorsi di riparazione alternativi indipendenti da una sequenza modello di DNA.
